Dr. Mortimer menemui Sherlock Holmes, meminta bantuan penyiasat terkenal itu untuk melindungi waris terakhir keluarga bangsawan Baskervilles, iaitu Sir Henry Baskerville, daripada ancaman maut anjing puaka yang menghantui keluarga itu selama beratus tahun. Anjing puaka itu, yang menurut penduduk desa bersaiz amat besar daripada anjing pemburu biasa, dengan mata dan mulutnya yang memancarkan api telah menyebabkan kematian Sir Charles Baskerville, bapa saudara Sir Henry tidak berapa lama sebelum itu. Sherlock Holmes meminta Dr. Watson mengiringi Sir Henry dan Dr. Mortimer pulang ke kawasan mur di Devonshire, di mana terletaknya Rumah Besar Baskerville, sementara dia sendiri sedang menyiasat satu kes di Baker Street. Dr. Watson mendapati kawasan mur itu amat menyeramkan, dan beberapa kali telah mendengar bunyi aneh yang menakutkan. Dia dapat merasakan ada sesuatu yang misteri, bersembunyi di kawasan paya berbatu yang sunyi itu, sentiasa mengintai ke arah Rumah Besar Baskerville. Mungkinkah kes ini melibatkan makhluk ghaib? Mungkinkah benar ada anjing dari neraka mendiami kawasan mur itu dan memburu ahli keluarga Baskerville?